引言：

近年来，足细胞病的诊疗格局正经历从传统免疫抑制治疗向精准靶向治疗的历史性跨越。随着疾病认识从病理学分类逐步迈向机制分型，治疗策略也由经验性用药转向基于致病机制与关键通路的精准干预。这一历史性转型正在重塑足细胞病乃至整个肾脏病学领域的临床实践。在2026年广东省医院协会肾脏病防治与血液净化中心管理专委会学术年会上，广东省人民医院梁馨苓教授发表主旨报告，分享了靶向B细胞的足细胞病研究新进展。

足细胞病的定义变迁：从病理分类走向机制分型

梁教授指出，足细胞病的定义正在经历深刻变革。早期足细胞病被定义为包括微小病变（MCD）、局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）以及弥漫性系膜硬化（DMS）在内的一组表现为大量蛋白尿的疾病，并根据其病理表现进行分类。随着对足细胞病发病机制认识的不断深入，足细胞病目前被视为一组由不同病理生理机制介导、以足细胞损伤为核心特征的原发性肾脏疾病。其分类体系也逐渐由传统的病理形态学分类转向基于病理生理机制的病因分型，主要包括六类：自身免疫介导性损伤、遗传性疾病、适应性损伤、感染相关损伤、药物或毒物所致直接损伤，以及单克隆免疫球蛋白相关损伤。其中，足细胞抗体介导的免疫损伤是足细胞病的重要病因，可表现为微小病变、FSGS、塌陷性肾小球病以及膜性肾病（MN）。长期以来，糖皮质激素及传统免疫抑制剂（如环磷酰胺[CTX]、钙调磷酸酶抑制剂[CNI]）是足细胞病治疗的主要武器，但其局限性十分突出。一方面，毒副作用显著——长期糖皮质激素暴露可导致代谢紊乱、感染风险增加及骨密度下降，而CNI类药物存在明确的肾毒性风险及药物依赖性，限制了其长期应用；另一方面，疗效远未满足临床需求——传统方案下仅接近60%的原发性MN患者能达到完全或部分缓解，约三分之一的成人足细胞病患者存在激素抵抗或频繁复发，儿童患者中这一比例更高达40%左右。

因此，探索足细胞病的精准治疗靶点已成为临床与研究领域的重要方向。对于自身抗体介导的足细胞病，靶向B细胞表面CD20的单克隆抗体有望成为一种兼具疗效与安全性的治疗策略。

MN传统治疗的“三重困境”

梁教授首先聚焦于MN的传统治疗瓶颈。

近十年来，KDIGO指南的演变见证了MN诊疗理念的深刻变革。2012年指南强调以肾活检作为诊断的金标准，并以CTX/CNI为核心制定免疫抑制治疗方案。至2021年，指南实现了重要更新：在诊断方面，由仅依赖肾活检转向结合抗磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体进行综合判断；在治疗方面，则由相对统一的免疫抑制策略转向基于疾病进展风险分层的个体化决策。低风险患者可暂缓免疫抑制治疗并密切随访，而中高风险患者则应根据风险水平及临床特征及时启动相应干预。尤为关键的是，生物制剂（以抗CD20单抗——利妥昔单抗为代表）在2021版指南中被列为全程可用的治疗选择，标志着MN治疗正式从“传统细胞毒药物时代”迈向了“生物制剂时代”。

然而，梁教授特别强调，即使指南不断优化、生物制剂被纳入主流，指南中提出的多种治疗方案依然面临“三重困境”——毒性高、复发率高或缓解率低。以利妥昔单抗为例，尽管其在外周B细胞耗竭方面效果显著，但仍有20%~40%的患者对其初始治疗抵抗，且5%~28%的患者在B细胞重建后出现疾病复发。其背后的机制可能是既往的CD20单抗无法有效清除组织中的CD20阴性浆细胞及部分记忆B细胞，而人抗嵌合抗体（HACA）的产生及血清药物浓度不足也进一步削弱了其远期疗效。这一困境迫切呼唤结构更优、清除更彻底的新型B细胞靶向治疗出现。

新一代抗CD20抗体奥妥珠单抗：为MN带来治疗突破

针对上述困境，梁教授重点介绍了新一代抗CD20单抗——奥妥珠单抗的结构优势及其在膜性肾病中的里程碑式突破。奥妥珠单抗作为全球首个人源化糖基化修饰的Ⅱ型抗CD20单抗，具有独特的结构优势。其与CD20分子的结合表位与利妥昔单抗不完全重合，且通过结构修饰（亮氨酸替换为缬氨酸，使肘部角度更大）增强了直接细胞死亡效应。更重要的是，Ⅱ型抗体能显著减少CD20的内化，从而增强抗原稳定性并更多地参与抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC），这不仅降低了耐药风险，也提高了药物的生物利用度。

发布于今年ERA大会上的Ⅲ期MAJESTY研究（同步发表于NEJM）[1]，带来了奥妥珠单抗治疗原发性膜性肾病的疗效数据。该研究设计科学严谨，入组患者基线病情极重（中位24小时尿蛋白约9 g，高滴度抗PLA2R抗体患者占比超三分之一），从而真正排除了自发缓解的干扰。

研究结果显示：

（1）显著提升完全缓解率与尿蛋白反应率

104周时，中国亚组中奥妥珠单抗组的完全缓解率高达53.3%，而他克莫司组为0%；在全人群中，奥妥珠单抗组的完全缓解率为36.9%，对照组为5.7%。在尿蛋白反应率（UPCR≤0.3 g/g）方面，全人群奥妥珠单抗组为48.6%，对照组为5.7%。这一结果充分表明，奥妥珠单抗在104周的完全缓解率和尿蛋白反应率上均实现了对传统CNI药物的碾压式超越。

（2）快速而持久的免疫学缓解

在免疫学应答层面，奥妥珠单抗展现出了快速且持久的致病抗体清除能力。在高抗PLA2R抗体（≥175 U/ml）这一预后较差的亚组中，第12周已有51.7%的患者达到免疫学缓解（抗PLA2R抗体<14 U/ml），第52周这一比例攀升至75.9%，且至104周时仍能有效维持。

（3）深度清除B细胞

奥妥珠单抗在B细胞清除方面展现了前所未有的深度与持久性——治疗第4周即达到100%的B细胞深度耗竭；即便停药一年后，依然有近半数（46.9%）的患者处于B细胞清除状态。在安全性方面，核心免疫球蛋白水平保持高度稳定，142例参与者中无一人需要补充静脉注射免疫球蛋白。

（4）显著降低的复发风险

在缓解的持久性方面，奥妥珠单抗的优势尤为突出——奥妥珠单抗展现出了更持久的完全缓解，患者复发率显著低于对照组，复发风险显著降低89%。该结果定义了奥妥珠单抗在疗效维持上对传统药物的全面优势。

B细胞靶向治疗在其他足细胞病中的重要应用前景

梁教授进一步将视野拓宽至MCD与FSGS。她指出，免疫损伤同样是这些疾病的重要病因。研究发现，抗Nephrin抗体与足细胞病临床活动密切相关，在未接受免疫抑制治疗的成人MCD及儿童特发性肾病综合征患者中，抗Nephrin抗体阳性率高达70%~80%。

在这一背景下，抗CD20单抗展现出重要治疗价值：

利妥昔单抗：

2025年JAMA杂志发表的研究

已在成人频复发/激素依赖性肾病综合征（FRNS/SDNS）中证实利妥昔单抗可显著降低其复发率。TURING研究

亦显示，RTX虽不显著提升短期诱导缓解率，但在维持缓解方面具有明确优势，可显著减少成人MCD及FSGS的复发。

奥妥珠单抗：

INShore Ⅲ

期研究显示

，奥妥珠单抗可显著减少儿童期起病的FRNS及SDNS复发。此外，来自国内外的系列病例报道显示

，奥妥珠单抗可使对利妥昔单抗及传统免疫抑制剂均耐药的难治性足细胞病患者在3个月内达到完全或部分缓解，显著延长无复发时间。

目前，头对头比较奥妥珠单抗与利妥昔单抗在儿童肾病综合征中疗效的OBIRINS研究正在进行中，结果值得期待。

更多靶向足细胞病治疗正在涌现

报告最后，梁教授展望了针对足细胞特异性损伤的非免疫靶向治疗前景。她列举了正处于研发前沿的多类新药，包括整合素αvβ3抑制剂（如西仑吉肽）、uPAR/β3整合素信号轴抑制剂、RhoA/ROCK通路抑制剂（如Fasudil）以及TRPC通道抑制剂（如GFB-887、BI 764198），其中部分药物已在糖尿病肾病（DKD）及FSGS中开展了Ⅱ期临床研究。

尤为值得关注的是，梁教授分享了广东省人民医院足细胞课题组的原创性成果。团队基础研究揭示维生素D3及阿米洛利可改善足细胞损伤；其单中心前瞻性研究进一步证实，在DKD患者中，阿米洛利可显著降低尿蛋白肌酐比（UACR）及尿液suPAR水平。这一系列研究为未来实现“足细胞精准保护”提供了极具潜力的中国方案。