研究设计与数据来源

该研究为回顾性队列研究，数据来源于韩国高丽大学九老医院的观察性医疗结果合作伙伴关系通用数据模型（OMOP-CDM）数据库。研究纳入了2002年至2021年间至少进行过一次血尿酸检测的成年患者，并根据估算肾小球滤过率（eGFR）将其分为四组：正常肾功能【eGFR≥90 ml/（min·1.73㎡）】、轻度肾功能不全【eGFR 60~89 ml/（min·1.73 ㎡）】、中度肾功能不全【eGFR 30~59 ml/（min·1.73 ㎡）】和重度肾功能不全【eGFR<30 ml/（min·1.73 ㎡）】。

尿酸水平按1 mg/dl为间隔分组，并以6~7 mg/dl（正常范围）作为参考组。主要终点为全因死亡风险，次要终点包括心肌梗死（MI）和心力衰竭（HF）。

统计分析

采用多变量Cox回归模型评估尿酸水平与结局的关联，并绘制三次样条曲线展示风险趋势。此外，通过中介分析探讨eGFR和白蛋白在尿酸-死亡风险关系中的作用。

结果

基线特征

共纳入242 793名参与者，平均年龄54.0±16.2岁，50.5%为男性。随访期间，11 317名（4.7%）参与者死亡。随着肾功能恶化，高血压、糖尿病患病率及尿酸水平逐渐升高，而血红蛋白、白蛋白和总胆固醇水平下降。重度肾功能障碍组中，降尿酸药物（如别嘌醇、非布司他）使用率显著高于其他组。

血尿酸水平与全因死亡风险

血尿酸水平与全因死亡风险呈U型关联，尤其是在重度肾功能不全组，尿酸<3 mg/dl（HR=2.76）或≥10 mg/dl（HR=2.62）均显著增加死亡风险（图1）。在轻度肾功能不全组，低尿酸水平（3~5 mg/dl）与死亡风险降低相关（HR=0.74~0.84），而高尿酸（≥8 mg/dl）风险升高（HR=1.40~2.92）。中度肾功能不全组中，高于参考范围（6~7 mg/dl）的血尿酸水平与死亡风险增加相关（图1）。

图1. 根据不同肾功能分层，尿酸水平与全因死亡风险的相关性

血尿酸水平与心血管风险

在总人群中，血尿酸水平与心力衰竭风险呈线性关联，尤其是在正常肾功能组（HR=1.88~2.08）。然而，在其他肾功能组中未观察到这种线性关系。与参考范围相比，血尿酸水平低于5 mg/dl与心力衰竭风险降低相关，而高于8 mg/dl则与风险增加相关。此外，各肾功能组中，尿酸水平与心肌梗死风险无显著关联。

介导效应分析

eGFR和血清白蛋白在血尿酸与死亡率的关系中起部分介导作用。血尿酸升高通过降低白蛋白水平间接减少死亡风险（间接效应系数=0.019, P<0.001），而通过降低eGFR间接增加死亡风险（间接效应系数=0.042, P<0.001）。总体而言，血尿酸水平升高通过白蛋白和eGFR的间接效应导致死亡风险增加。

讨论

该研究结果表明，血尿酸水平与死亡率之间的关系高度依赖于肾功能。在中度和重度肾功能不全患者中，血尿酸水平升高与死亡风险增加相关。然而，在重度肾功能不全患者中，血尿酸水平过低也与死亡风险增加相关，这可能与营养不良和抗氧化能力降低有关。相比之下，轻度肾功能不全患者中较低的血尿酸水平似乎具有保护作用。

血尿酸水平与心力衰竭风险之间的线性关系在正常肾功能组中显著，而在其他肾功能组中则不显著。这可能与血尿酸在不同生理环境中的双重作用有关：在生理水平时作为抗氧化剂，而在较高浓度时则成为促氧化剂。此外，血尿酸水平与心肌梗死风险之间的关系在该研究中未发现显著关联，这可能与研究人群的特征和潜在的混杂因素有关。

机制探讨

血尿酸通过多种机制影响心血管系统和肾功能。首先，高尿酸水平会抑制一氧化氮的生成，导致血管内皮功能障碍，从而增加心血管事件的风险。其次，尿酸通过激活肾素-血管紧张素系统，促进血管平滑肌细胞增殖和氧化应激，进一步加重肾脏损伤。此外，尿酸水平升高还与炎症反应密切相关，这在CKD患者的疾病进展中起重要作用。

临床意义

该研究结果对临床实践具有重要意义。对于中度和重度肾功能不全患者，应密切监测血尿酸水平，并在必要时进行干预以降低心血管风险。而对于轻度肾功能不全患者，较低的血尿酸水平可能更有益。然而，研究的回顾性设计、单中心数据及未纳入饮食、药物等混杂因素，限制了因果推断的强度。未来需开展多中心前瞻性研究，并结合机制实验进一步验证。

结论

该研究强调了根据肾功能对CKD患者进行个性化血尿酸管理的重要性。在重度肾功能障碍患者中，尿酸呈现U型死亡风险，提示需个体化管理以避免极端水平；而在轻度肾功能不全患者中，较低的血尿酸水平可能更有益。未来多中心研究将进一步验证这些发现，并确保其在不同人群中的适用性。通过优化血尿酸管理，可以改善CKD患者的心血管结局和生存率。