编者按：

外周动脉疾病（PAD）作为全身性动脉粥样硬化的重要临床表现，常与2型糖尿病（T2DM）、高脂血症（HLD）等代谢异常疾病共存，显著增加患者心脑血管事件及肢体缺血风险，其总体预后甚至堪与恶性肿瘤相比，构成了沉重的公共卫生负担^[1]。尽管传统治疗手段如他汀类药物可降低部分风险，但残余风险仍然较高，心脑血管事件发生风险持续处于高位^[2]。近年来，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）、钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT2i）和前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂（PCSK9抑制剂）三类新型药物在心血管保护领域展现出卓越潜力。

在2025年心血管健康大会中，首都医科大学宣武医院郭建明教授系统阐述了这三类药物在合并糖脂代谢异常的PAD患者中的作用机制、临床证据及联合应用前景，为临床实践提供最新学术视角。

郭建明 教授

首都医科大学宣武医院

主任医师，教授，硕士研究生导师，人民名医（青年新锐）荣誉称号获得者，北京市委组织部优秀人才，北京市医管局青苗人才，宣武医院汇智人才项目学科带头人，宣武医院青年人才学术导师。

首都医科大学血管外科学系青年委员会主任委员，中国医疗保健国际交流促进会外周血管病学分会秘书长，国际血管联盟青年专家委员会秘书长，中华医学会组织修复与再生分会青年学组副组长，中国微循环协会青年专家委员会副主任委员，北京医师协会血管外科医师分会常务委员，北京中西医结合学会糖尿病足青年副主任委员，北京医学会血管外科分会医学教育学组副组长。Vascular Investigation and Therapy杂志编辑部主任。

作为负责人，在研承担多项国家级重点研发和省部级课题。2015年获得中华医学科技奖一等奖，2014、2016年获得华夏医学科技奖一等奖。

PAD是动脉粥样硬化在下肢血管的特异性表现，其病理生理机制与心脑血管疾病同源，均以脂质沉积、炎症反应和血管重构为核心环节。临床数据显示，PAD患者常同时合并糖脂代谢异常，形成“多血管疾病”的复杂临床表型（图1）。首都医科大学宣武医院血管外科2018年的临床资料显示，在306例接受手术治疗的糖尿病合并PAD的重度肢体缺血患者中，85.6%接受阿司匹林治疗，69.9%接受他汀类药物治疗，而5年死亡率高达51.0%。这一数据与国际研究结论一致，Mueller等的回顾性研究表明，糖尿病合并PAD患者的10年死亡率（58%）显著高于非糖尿病PAD患者（29%），其远期预后甚至与恶性肿瘤相当，T2DM合并PAD的患者，在未截肢的情况下相关的5年死亡率估计为55%至65%，荟萃分析发现，PAD患者中DM的存在导致长期死亡率增加了67%^[3~5]。

图1. PAD与2型糖尿病、高脂血症的共病关系及其导致的心、脑、肢体器官损害

这表明，即使经过规范他汀治疗，PAD患者仍面临较高的残余心血管风险。这种高残余风险提示传统手段在彻底遏制疾病进展方面的局限性，也凸显了临床对于能进一步改善PAD患者远期预后、靶向多重病理生理机制的新型治疗方案的迫切需求。

GLP-1RA通过模拟肠道激素GLP-1的生理作用，促进胰岛素分泌，还可通过改善内皮功能、抑制炎症反应和血管平滑肌细胞增殖，直接作用于动脉粥样硬化斑块的形成与发展环节（图2）^[6]。

图2. GLP-1受体激动剂的作用机制

大量心血管结局试验证实，GLP-1RA能显著降低主要不良心血管事件（MACE）风险^[7]。其带来的显著体重下降、血压降低和血脂谱改善，共同构成了心血管保护的协同效应。对于PAD本身，这些综合效应可能延缓下肢动脉病变的进展，为患者带来超越血糖管理的远期体获益。针对PAD人群的亚组分析进一步扩展了这一证据，一项针对LEADER和SUSTAIN 6试验的汇总分析显示，在合并PAD的T2DM患者中，利拉鲁肽和司美格鲁肽分别使MACE风险降低23%和39%，绝对风险降低分别达4.13%和4.63%，显著高于非PAD患者^[8]。

图3. SGLT2i的作用机制

这些机制同样对存在下肢缺血的患者具有潜在益处。其可能的直接抗炎和血管保护作用，也为减少肢体缺血事件提供了新的希望^[9]。CANVAS Program和CREDENCE试验的汇总分析为SGLT2i在PAD患者中的应用提供了高级别证据。该分析纳入14 543例T2DM患者，其中3159例（21.7%）合并PAD，结果显示SGLT2i可使PAD患者的MACE风险降低24%（HR：0.76，95%CI：0.62-0.92），且这种获益独立于基线心血管疾病状态^[10]。

PCSK9通过结合低密度脂蛋白受体（LDLR）并促进其降解，削弱肝细胞清除低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的能力。该抑制剂（PCSK9i）通过特异性结合PCSK9，阻断该过程，促进LDLR的循环利用，从而显著降低血浆中LDL-C水平（图4）。

图4. PCSK9抑制剂的作用机制

对于PAD患者而言，这种强化降脂具有特殊意义——动脉粥样硬化斑块的稳定性与脂质核心大小密切相关，而PAD患者下肢动脉斑块通常具有更大的脂质核心和更薄的纤维帽，易发生破裂和血栓事件。PACMAN-AMI研究通过血管内超声证实，PCSK9抑制剂治疗1年可使冠状动脉斑块体积百分比减少1.5%，脂质核心负荷指数降低17.4%，同时纤维帽厚度增加182%^[11]，这种斑块逆转效应为PAD患者的肢体缺血预防提供了病理基础。

多项关于PCSK9抑制剂的经典研究中针对PAD患者的亚组分析一致显示，其降低MACE风险的幅度大于整体人群，凸显了强化降脂对PAD这一极高危群体的极端重要性。如FOURIER研究是首个探讨PCSK9抑制剂在PAD患者中疗效的大型CVOT，可显著降低PAD患者的MACE风险，且在近期（<2年）发生心肌梗死、多支血管病变及多次心梗史的亚组获益更为显著^[12]。这些数据确立了PCSK9i在PAD患者二级预防中的重要地位，尤其适用于他汀不耐受或最大耐受剂量他汀治疗后LDL-C仍不达标的高危人群。

GLP-1RA、SGLT2i与PCSK9抑制剂三类药物分别靶向糖代谢、血流动力学、脂代谢三大核心环节，形成协同保护效应。GLP-1受体激动剂作为“全身代谢调控剂”，通过控糖、减重、降压、抗炎等多效性作用，为血管保护构建良好代谢基础；SGLT2i则作为“心肾守护者”，其排糖、利尿机制可有效改善血流动力学状态，减轻心脏负荷，尤其为合并心力衰竭的PAD患者提供核心获益；PCSK9抑制剂是“斑块清道夫”，直接靶向致病核心——动脉粥样硬化斑块的脂质核心，强力稳定和逆转病变。三者联合，实现了从危险因素全面管控（GLP-1RA、SGLT2i）到直接干预终末病理环节（PCSK9抑制剂）的立体化防御，有望最大程度降低患者的心血管及肢体缺血残余风险。

因而，当前研究前沿已从“单药应用”迈向“多药联合”的深入探索，核心目标是验证GLP-1 RA、SGLT2i与PCSK9抑制剂是否存在协同增益，进而实现“1+1+1>3”的叠加获益，最大程度消除患者残余风险。这些进展标志着PAD治疗已迈入以药物治疗为基石、靶向多重危险因素的全新阶段。

外周动脉疾病合并糖脂代谢异常的治疗已进入“多靶点协同”的新时代。对于合并糖脂代谢异常的外周动脉疾病患者，GLP-1RA、SGLT2i和PCSK9抑制剂展现出强大的协同潜力，三者并非简单替代，而是机制互补的“组合拳”，三者联合应用可能是实现最大心血管获益的重要方向。

未来研究需关注三个方向：一是探索基于基因多态性和代谢组学的精准治疗策略，实现个体化药物选择；二是开展针对肢体硬终点（如截肢、外周血运重建）的大型临床试验，完善证据链条；三是开发多靶点复方制剂，在保证疗效的同时提高患者依从性。随着这些研究的推进，PAD患者的治疗将更加精准、高效，最终改善其生活质量和远期预后。