>> 高血压共病新概念
新ARNI·大咖谈
黄珈雯 主管药师
我国首个自主研发、全球第2款血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）共晶药物——沙库巴曲阿利沙坦钙获批上市，并快速纳入国家医保目录，为高血压共病患者带来了更平稳、更安全、更有效的治疗新选择。
这一国产创新药如何一步步从基础研究走向临床应用？药物共晶技术为ARNI的诞生带来了哪些革命性突破？“高血压共病新概念”特邀武汉大学人民医院心血管医院徐红新教授和暨南大学附属第一医院黄珈雯主管药师，为您深度解析。
新ARNI·大咖谈 | 从利钠肽系统到共晶技术，重温沙库巴曲阿利沙坦钙的原研创新与诞生之路
徐红新教授：利钠肽家族（ANP、BNP、CNP）通过与不同组织的利钠肽受体结合，从肾脏、血管、神经内分泌三大机制协同发力，实现全面降压与器官保护[1]。
肾脏层面
利钠肽主要结合NPR-A受体，直接提升肾小球滤过率、促进尿钠与尿量排出，同时抑制肾素分泌，发挥强效排钠利尿作用，减少血容量，抑制RAAS系统激活。
血管层面
利钠肽结合外周血管的NPR-A与NPR-B受体，直接促进血管舒张、扩张血管、增加血管通透性，并降低交感神经张力，有效抵抗血管收缩。
神经内分泌层面
CNP等利钠肽作用于中枢神经系统，通过抑制交感神经活性、下调神经内分泌功能，进一步从中枢层面调控血容量与血压。
图1. 利钠肽系统的多重降压机制
利钠肽系统还具有超越降压的直接器官保护作用。对心脏而言，可介导抗肥厚作用，抑制肥厚相关基因转录，降低醛固酮及MMP-9等炎症和纤维化相关因子，改善心室重塑。对肾脏而言，可直接扩张入球小动脉、增加肾小球滤过率，减轻肾脏损害，降低蛋白尿，延缓肾小球硬化和小管间质纤维化进展。在血管保护方面，可抑制血管内皮细胞增生，抑制动脉粥样硬化，改善炎症[2]。
新ARNI·大咖谈 | 从利钠肽系统到共晶技术，重温沙库巴曲阿利沙坦钙的原研创新与诞生之路
黄珈雯主管药师指出，共晶技术不同于传统复方制剂的简单物理混合，而是让两种活性成分通过分子间的相互作用（如氢键），形成一种全新的、稳定的共晶结构。这种结构不改变化学组成，却能带来多方面的药理学优势[3]：
改善溶出性能：通过改变晶格排列降低晶格能，提升溶解度与溶出速率；
提高生物利用度：溶解性改善促进体内吸收，优化临床疗效；
增强稳定性：分子间作用阻断水分子结合，降低吸湿性；
改善压片性：晶体结构填充能与相互作用能提高，便于制剂成型生产。
共晶技术解决了传统复方制剂的两大痛点：恒定的成分占比确保两种成分在体内同步释放、同步吸收、同步达峰，此外也改善了药代动力学的匹配度。
徐红新教授则从药效学角度出发，以沙库巴曲阿利沙坦钙为例，解释共晶技术的多重优势：
第一，达峰更同步。共晶让阿利沙坦与活性代谢产物LBQ657的达峰时间更接近、同步性更好，实现两种成分协同起效，更精准地平衡利钠肽系统与RAAS系统，减少血压波动。
第二，生物利用度更高。共晶显著提升了阿利沙坦的生物利用度，相比单方制剂提升49%，以更低剂量即可达到更高且更平稳的血药浓度，疗效更可靠[4]。
第三，成药性更优。共晶通过钙离子成盐优化了药物理化性质，解决了沙库巴曲为油状物、阿利沙坦难溶解的成药难题，提升了药物稳定性与成药性，更利于生产、储存与体内吸收。
第四，半衰期更匹配。共晶使ARB半衰期与脑啡肽酶抑制剂作用时长更匹配，阿利沙坦可全程覆盖LBQ657的作用时间，减少血压波动，实现24小时平稳控压，同时带来强效降压、降低夜间血压、降尿酸、减少尿蛋白等额外临床获益，全面提升靶器官保护效果。
新ARNI·大咖谈 | 从利钠肽系统到共晶技术，重温沙库巴曲阿利沙坦钙的原研创新与诞生之路
徐红新教授：利钠肽效应具有明确的剂量依赖性，这一结论已得到体外实验、动物实验的充分证实。
体外实验中，利钠肽可剂量依赖性激活颗粒状鸟苷酸环化酶，使细胞内cGMP水平随剂量升高而显著上升[5]。
动物实验显示，BNP剂量越高，对平均动脉压的降低作用越明显[6]。
在心肾保护方面健康受试者临床研究证实，ANP类似物剂量递增可使血浆和尿液中cGMP呈显著剂量依赖性升高；在心衰患者中，ARNI剂量越高，对肾功能的保护与eGFR改善效果也越突出[7]。
黄珈雯主管药师：沙库巴曲阿利沙坦共晶技术通过严格遵循沙库巴曲与ARB 1:1等摩尔比的核心要求，优选阿利沙坦作为ARB组分，在不超常规安全剂量的前提下，将沙库巴曲含量提升20%、活性代谢产物LBQ657暴露量提升33%，同时借助钙离子成盐优化共晶结构，解决沙库巴曲油态、阿利沙坦难溶的成药难题，让两种有效成分达峰更同步、半衰期更匹配、生物利用度大幅提升49%，最终突破传统ARNI的剂量瓶颈，更稳定、更高效地增强脑啡肽酶抑制作用，持续带来利钠肽的降压、护心、护肾、护血管多重效应[3,4]。
新ARNI·大咖谈 | 从利钠肽系统到共晶技术，重温沙库巴曲阿利沙坦钙的原研创新与诞生之路
黄珈雯主管药师介绍了沙库巴曲阿利沙坦钙临床Ⅲ期试验的核心数据[8]：
√ 强效降压，量效关系明显：治疗12周，沙库巴曲阿利沙坦钙240 mg降低SBP非劣于奥美沙坦（组间差异-1.9 mmHg）；480 mg降低SBP优于奥美沙坦（组间差异-5.0 mmHg），优效成立；480 mg优效于240 mg，量效关系明显。
图2. 沙库巴曲阿利沙坦钙不同剂量组及对照组治疗12周后SBP变化
√ 减少血压波动，预防靶器官损害：沙库巴曲阿利沙坦钙强效控制24小时、白天和夜间血压。在24小时动态、白天动态血压数据中，480 mg优效于奥美沙坦和240 mg；无论是240 mg还是480 mg，降低夜间SBP的作用都显著优于奥美沙坦。
√ 安全性高，依从性好：长期随访数据显示降压效果维持52周，耐受性良好。
心脏保护
REVERSE-LVH研究显示，ARNI较ARB可显著改善心脏结构和功能，降低心衰住院与心血管死亡风险[9]。
肾脏保护
Meta分析显示，ARNI较RASI降低肾功能恶化风险30%（OR 0.70，95%CI：0.57～0.85；P<0.001）；ARNI能提升肾小球滤过率、减少蛋白尿、延缓肾纤维化与肾功能恶化[10]。
代谢改善
沙库巴曲阿利沙坦钙具有独立于降压之外的直接降尿酸作用，对合并高尿酸血症的患者实现“降压、护心肾、调代谢”的多重获益[8]。
新ARNI·大咖谈 | 从利钠肽系统到共晶技术，重温沙库巴曲阿利沙坦钙的原研创新与诞生之路
徐红新教授：基于现有临床证据，ARNI为多系统交织、复杂难治的CKM综合征提供了超越传统降压药的一体化协同治疗新模式，其核心价值主要体现在三方面：
双重协同，机制更先进
ARNI同时作用于两大关键通路，一边抑制脑啡肽酶、增强内源性利钠肽系统，发挥排钠利尿、扩张血管、降低心脏负荷的作用；一边阻断AT1受体、抑制RAAS过度激活，避免血管收缩与水钠潴留。这种双通道协同、互补制衡的机制，不仅降压更强效平稳，还能规避单药治疗的代偿性激活，从根源上更贴合CKM的病理生理特点。
心肾保护，药效更全面
ARNI不只是降压药，更是心肾双重靶器官保护药物。心脏层面，可抗心肌肥厚、抗纤维化、降低心衰住院与心血管死亡风险；肾脏层面，能提升肾小球滤过率、减少蛋白尿、延缓肾纤维化与肾功能恶化。通过上游控压、中游护器官、下游改善预后，真正实现对心血管事件链的全程阻断，显著改善CKM患者长期结局。
指南推荐，地位更核心
凭借充分的循证证据与明确的获益，ARNI已被纳入国内外多项核心指南，作为高血压、心衰、慢性肾病患者的优先推荐药物，尤其适合合并心肾损害、代谢异常的CKM高危人群。这标志着ARNI已升级为CKM综合管理的核心方案，为临床提供了更高效、更全面的一体化治疗选择。
黄珈雯主管药师：基于《中国高血压防治指南(2024年修订版)》对靶器官保护的理念，结合ARNI“RAAS阻断+利钠肽增强”的双重机制，以下五类人群获益较为显著[11]：
合并冠心病、心力衰竭者：ARNI可减轻心脏负荷、改善心肌供血及心功能，延缓心室重构，降低心血管事件风险。
合并慢性肾病或糖尿病者：ARNI阻断RAAS系统、保护肾脏，改善胰岛素敏感性，早期干预可强化心肾保护。
夜间高血压或血压节律异常者：依托长效缓释特性，ARNI平稳控制24小时血压，改善夜间血压控制，减少靶器官损伤。
合并高尿酸血症或痛风者：ARNI可促进尿酸排泄，降低血尿酸30-40 μmol/L，实现血压与血尿酸双重管理。
老年患者：ARNI降压平稳、波动小，耐受性好，可减少体位性低血压风险，同时保护靶器官，适合老年个体化治疗。
总结
沙库巴曲阿利沙坦钙作为中国原研的ARNI共晶药物，从利钠肽机制出发，通过共晶技术创新突破剂量瓶颈，在临床研究中证实了强效降压与靶器官保护的双重优势，最终获得指南推荐，成为CKM综合征综合管理的核心用药。其“RAAS阻断+利钠肽增强”的双重机制，不仅有效降压，更重要的是保护血管内皮、逆转重构、改善代谢，实现了从单纯降压到心、脑、肾全程保护的跨越。
专家简介
- 高血压中心
- 高血压中心病区主任，主任医师，副教授，硕士研究生导师，美国南达科他大学博士后
- 中华医学会心血管病学分会高血压病学组委员
- 中国医疗保健国际交流促进会高血压病学分会委员
- 中国初级卫生保健基金会心血管健康专业委员会委员
- 湖北省微循环学会高血压专业委员会主任委员
- 湖北省高血压达标中心联盟副主任委员
- 湖北省高血压达标中心核查专家
- 湖北省预防医学会心血管疾病预防与控制专业委员会高血压学组副组长
- 国家心血管病中心湖北省肺高压专科联盟质控组副组长
- 湖北省脑血管病防治学会心源性卒中专业委员会委员
- 武汉微循环学会第一届心血管-肾脏-代谢性疾病管理专委会常务委员
- 今日头条优质科普创作者
- 主持多项动脉粥样硬化、高血压领域的科研工作。承担并参与国家十四五重点研发计划1项，国家自然科学基金4项，国家卫健委基金项目1项，湖北省自然科学基金2项，武汉市晨光计划1项，获湖北省科技进步奖1项。主持并参与国际多中心临床研究7项。在国内外学术期刊发表论文40余篇，参编专著6部
- 黄珈雯 主管药师
- 广东省药学会第四届药物治疗学专业委员会委员；
- 广东省药学会第一届药学科普专家委员会委员；
- 广东省药学会第一届药学门诊专家委员会委员；
- 广东省药学会第一届心血管联盟委员；
- 广东省医疗安全协会临床安全用药分会委员。
- 主持厅局级课题1项；主持广东省药学会课题2项；作为第二完成人参与省部级课题1项。
参考文献：
1. Levin ER, et al. N Engl J Med. 1998; 339:321–328.
2. Rubattu S, et al. Int J Mol Sci. 2019; 20(4):798.
3. 高洁, 倪星, 王增甲, 等. 药物共晶技术在难溶性药物制剂中的研究进展[J]. 药学学报, 2021, 56(08): 2085-2095.
4. Bolla G, Nangia A. Pharmaceutical cocrystals: walking the line between separating, mixing and compounding[J]. Chemical Communications, 2016, 52(54): 8342-8360.
5. Kuhn M. Molecular Physiology of Natriuretic Peptide Signaling. Physiology (Bethesda). 2016;31(2):121-130.
6. Cataliotti A, et al. Deletion of the BNP gene leads to progressive hypertension and reduced survival. Hypertension. 2011;58(5):912-921.
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8.Zhang W, et al. JACC: Asia.2024;4(9):697-707.
9.Lee V, et al. Nat Commun. 2025 Jul 30;16(1):6981.
10.Spannella F, et al. ESC Heart Fail. 2020 Dec;7(6):3487-3496.
11.中国高血压防治指南修订委员会, 等. 中国高血压防治指南(2024年修订版)[J]. 中华高血压杂志(中英文), 2024, 32(07): 603-700.
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