CKM综合征：从分期识别走向早期干预

2023年，美国心脏协会（AHA）将CKM综合征定义为代谢危险因素、慢性肾脏病与心血管系统之间相互作用所形成的系统性健康问题，并提出覆盖0～4期的分期框架[2]。2026年AHA/美国心脏病学会（ACC）/美国糖尿病学会（ADA）/美国肾脏病学会（ASN）发布首部CKM综合征临床实践指南，进一步强调早期筛查、综合风险评估与跨学科管理[3]。

本研究沿用2023年AHA分期框架，纳入CKM综合征0～3期人群：0期无CKM危险因素；1期以过多或功能异常脂肪组织为主要特征；2期已出现代谢危险因素和/或慢性肾脏病；3期存在亚临床心血管疾病，或处于极高危慢性肾脏病、高预测CVD风险等风险等同状态，但尚无临床心血管疾病。该人群覆盖从危险因素出现到亚临床器官损伤的连续阶段[2]。

生活方式与血压、血糖、血脂和体重管理贯穿CKM综合征各阶段。最新指南也将健康饮食、规律体力活动、避免烟草暴露、保证睡眠以及规范管理体重和代谢危险因素列为CKM综合管理的重要组成部分[3]。

在此基础上，该研究重点回答两个问题：整体CVH水平与CKM综合征0～3期人群的CVD及死亡风险有何关联；循环蛋白是否参与CVH与临床结局之间的关联。

研究设计：三大队列纳入25.5万名CKM综合征0～3期参与者

研究采用AHA提出的“生命八要素”（Life’s Essential 8，LE8）评价CVH，包括饮食、体力活动、尼古丁暴露、睡眠4项健康行为，以及体重指数、血脂、血糖、血压4项健康因素。8项指标分别按0～100分计分，取平均得到0～100分的总评分，并分为理想（80～100分）、中等（50～79分）和低水平（0～49分）[4]。

研究共纳入255 429名CKM综合征0～3期参与者，其中英国生物银行（UK Biobank，UKB）224 352名，中位随访13.6年；中国健康与养老追踪调查（CHARLS）10 351名，中位随访9.4年；美国国家健康与营养调查（NHANES）20 726名，中位随访7.5年（图1）。UKB和CHARLS用于分析新发CVD及死亡结局，NHANES用于分析死亡结局[1]。

图1 研究设计概览

研究主要发现如下：

理想CVH与较低的CVD和全因死亡风险相关（图2）

与低CVH组相比，理想CVH组的全因死亡风险在3个队列中均较低：UKB的风险比（HR）为0.45（95%CI：0.42～0.49），CHARLS为0.60（95%CI：0.47～0.76），NHANES为0.34（95%CI：0.26～0.44），对应相对风险分别低55%、40%和66%[1]。

总体CVD结局方面，理想CVH组的风险在UKB中低42%（HR=0.58，95%CI：0.55～0.62），在CHARLS中低23%（HR=0.77，95%CI：0.64～0.92）[1]。

亚型分析显示，UKB中理想CVH与冠心病、脑卒中、心力衰竭和外周动脉疾病风险较低相关，其中外周动脉疾病的效应量最大；房颤结果的95%CI跨越1.0。CHARLS中，理想CVH与总体CVD及脑卒中风险较低相关，心脏病结局的95%CI跨越1.0[1]。

图2 不同CVH水平与主要临床结局的关联（UKB、CHARLS和NHANES）

分期分析：CVH与结局的关联强度存在队列差异

按CKM综合征1～3期分层后，理想CVH与临床结局的关联方向总体一致，但效应量在不同队列和分期之间有所差异[1]。

在UKB和NHANES中，CVH与死亡风险的反向关联在较早CKM阶段更明显；随着分期进展，关联强度趋于减弱。

CHARLS的分层结果有所不同，理想CVH与总体CVD风险的反向关联在CKM综合征3期更明显。分层分析补充了总体结果：在0～3期均可观察到CVH与结局的关联，但不同人群和分期中的效应量并不完全相同[1]。

蛋白质组学：722种蛋白构成CVH相关特征

研究利用英国生物银行药物蛋白质组学项目（UKB-PPP）近2.4万名参与者的数据，检测2911种循环蛋白。蛋白质组关联分析首先识别出1580种与CVH评分相关的蛋白，随后通过弹性网络模型筛选并构建包含722种蛋白的CVH相关蛋白质组学特征[1]。

这些CVH相关蛋白主要富集于白细胞迁移、细胞因子-细胞因子受体相互作用等免疫和炎症相关通路，从蛋白质组层面提示CVH与免疫炎症网络存在联系[1]。

结局分析显示，较高的CVH相关蛋白质组学评分与较低的总体CVD及全因死亡风险相关，风险分别低41%和54%[1]。

中介分析：循环蛋白解释部分CVH与临床结局的关联

研究进一步采用中介分析，估计循环蛋白在CVH评分与临床结局关联中所占的比例。结果显示，722种蛋白构成的蛋白质组学特征解释了近一半的观察关联[1]：

总体CVD关联的中介比例为48.73%；

全因死亡关联的中介比例为45.11%[1]。

在梯度提升模型筛出的前10种蛋白中，胎盘型碱性磷酸酶（ALPP）的中介比例最高，分别解释CVH与总体CVD关联的18.62%、与全因死亡关联的21.73%。ADM、FURIN、GGT1、PON3、LDLR和LEP等蛋白也显示出中介效应[1]。

蛋白质组学结果将人群层面的CVH评分与循环分子变化联系起来，为解释CVH与临床结局之间的关联提供了生物学线索，也为后续生物标志物和干预靶点研究提供了候选蛋白。

临床启示与证据范围

这项研究的临床价值主要体现在整体评估、跨人群验证和候选分子发现三个方面。

首先，LE8将健康行为与血压、血糖、血脂和体重等指标纳入同一评价体系。三大队列结果表明，在CKM综合征0～3期人群中，整体CVH水平越高，长期CVD和死亡风险越低，支持临床从单项危险因素控制进一步转向多维度、连续性的综合管理。

其次，3个队列的全因死亡HR分别为0.45、0.60和0.34，效应方向一致，增强了结果的跨人群一致性。上述数据反映的是基线CVH水平与长期结局之间的人群关联，可用于说明综合风险管理的长期价值。

第三，722种蛋白构成的蛋白质组学特征及ALPP等候选蛋白，为后续风险分层和机制研究提供了具体方向。这些蛋白构成了有待进一步验证的候选分子。

本研究采用观察性设计，CVH评价主要基于基线信息，部分健康行为指标来自参与者自报；3个队列的CVH指标构建方式和可获得的结局信息存在差异；蛋白质组学分析仅在UKB开展。因此，临床结果反映基线CVH与后续事件的关联，蛋白中介结果还需在其他人群及纵向样本中验证[1]。

小结

这项覆盖中、英、美三国共255 429名参与者的研究显示，在CKM综合征0～3期人群中，理想CVH与更低的CVD和全因死亡风险相关；其中，NHANES理想CVH组的全因死亡风险约为低CVH组的三分之一。

“生命八要素”将避免烟草暴露、规律体力活动、健康饮食、充足睡眠、体重管理以及血压、血糖和血脂管理纳入同一框架。对CKM综合征0～3期人群而言，这8个维度共同构成可持续评估和干预的管理路径。

研究同时从循环蛋白层面提出了可能参与CVH与临床结局关联的分子线索，为进一步探索风险标志物和生物学机制拓展了方向。

参考文献：

[1] Xue E, Zhao J, Chen B, et al. Cardiovascular health factors and altered proteomic landscapes in the progression of cardiovascular-kidney-metabolic syndrome: Evidence from multi-cohorts in China, the UK, and the US. Metabolism. 2026;179:156596. doi:10.1016/j.metabol.2026.156596.

[2] Ndumele CE, Rangaswami J, Chow SL, et al. Cardiovascular-Kidney-Metabolic Health: A Presidential Advisory From the American Heart Association. Circulation. 2023;148(20):1606-1635. doi:10.1161/CIR.0000000000001184.

[3] Ndumele CE, Rodriguez F, Dixon DL, et al. 2026 AHA/ACC/ADA/ASN Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of Cardiovascular-Kidney-Metabolic Syndrome: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2026;154(4):e50-e158. doi:10.1161/CIR.0000000000001453.

[4] Lloyd-Jones DM, Allen NB, Anderson CAM, et al. Life’s Essential 8: Updating and Enhancing the American Heart Association’s Construct of Cardiovascular Health. Circulation. 2022;146(5):e18-e43. doi:10.1161/CIR.0000000000001078.

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