一、研究背景：填补小檗碱对无糖尿病人群体脂靶向干预的研究空白

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临床困境：肥胖合并MASLD的干预现状

全球范围内，超过40%的人群受超重或肥胖困扰，其中腹部肥胖与MASLD共病者，因内脏脂肪堆积和肝脏脂肪异位沉积，发生胰岛素抵抗、心血管疾病的风险显著升高，成为代谢性疾病防控的重点人群。目前，胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂虽能有效减少内脏脂肪和肝脏脂肪，但存在停药后体重反弹、胃肠道不良反应明显及成本较高等局限，其长期临床应用受到制约。

小檗碱是从小檗等植物中提取的生物活性生物碱，其作用机制不同于GLP-1受体激动剂，已成为治疗 MASLD 及减少内脏脂肪组织的潜在药物。小檗碱主要通过激活腺苷酸活化蛋白激酶与细胞外调节蛋白激酶发挥作用，可促进葡萄糖和脂肪酸的利用，同时抑制脂肪从头合成。既往荟萃分析及临床试验显示，小檗碱可改善MASLD患者的血脂谱和胰岛素敏感性，甚至能减少部分患者的肝脏脂肪含量，但这些研究多聚焦于合并糖尿病或糖调节异常的人群，针对无糖尿病人群的疗效尚未明确，且其对内脏脂肪这一心血管疾病重要预测指标的影响，仍缺乏相关研究数据。

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研究设计：多中心随机对照，靶向验证干预疗效

因此，李静团队开展了一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照临床试验，旨在评估1 g/d小檗碱治疗，在6个月内对无糖尿病、肥胖合并MASLD患者内脏脂肪面积和肝脏脂肪含量的干预疗效。研究于2023年7月6日至12月29日在中国11家医院纳入337例受试者，按1:1比例随机分组，在接受个体化生活方式干预的基础上，分别接受盐酸小檗碱1 g/d治疗（169例）和安慰剂（168例），治疗周期为6个月。

主要结局指标由通过CT检测并由盲法独立放射科医师分析，评估治疗6个月后内脏脂肪面积的相对百分比变化和肝脏脂肪含量的绝对变化。次要结局指标包括血糖、血脂及炎症相关指标的变化情况。所有数据分析均遵循意向性治疗原则。

二、研究结果：安全性良好，但体脂调控效果未达预期

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基线特征均衡，用药依从性与随访完成率俱佳

337例受试者平均年龄41.8±10.6岁，其中男性221例（65.6%），女性116例（34.4%），平均BMI为31.8±3.5 kg/m²，平均腰围104.1±10.2 cm，平均肝脏脂肪含量17.5±7.8%，平均内脏脂肪面积249.67±75.94 cm²。两组受试者在年龄、性别、生活习惯、基线代谢指标、肝肾功能等方面均无显著差异（P>0.05），具有良好的可比性。

用药依从性方面，两组整体依从性为90.5%±16.1%，其中小檗碱组为90.3%±14.7%，安慰剂组为90.7%±17.4%，两组无显著差异，且所有受试者均完成6个月随访，为研究结果的可靠性提供了保障。

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主要结局：内脏脂肪与肝脏脂肪无显著改善

意向性分析显示，治疗6个月后，两组在主要结局指标上均未出现显著差异：

内脏脂肪组织面积相对百分比变化（均数[标准差]）：两组无显著差异（安慰剂组为-2.0[14.4%]，小檗碱组为-0.6%[16.7%]），组间差异为1.38%（97.5%CI：-2.43%~5.18%），P=0.42（表1），提示小檗碱未能显著减少内脏脂肪面积。

肝脏脂肪含量的绝对变化（均数 [标准差]）：安慰剂组为-1.1%[5.1%]，小檗碱组为0.1%[6.2%]，组间差异为0.87%（97.5%CI：-0.39%~2.13%），P=0.12（表1），提示小檗碱对肝脏脂肪含量也无显著改善作用。

预设亚组分析（年龄[<40岁，≥40岁]、性别[男性，女性]、LDL-C[≤131.3 mg/dl，>131.3 mg/dl]、糖尿病前期[是，否]、肝功能[正常，异常]）结果显示，上述结论在各亚组中均一致，敏感性分析、事后分析及符合方案集分析结果也与主要结论一致，进一步证实了结果的可靠性。

表1. 全分析集中脂肪分布与体成分比较

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次要与探索性结局指标：血脂及炎症指标有意外获益

尽管体脂调控效果未达预期，但小檗碱在部分心血管代谢风险标志物上显示出积极作用：与安慰剂组相比，小檗碱组LDL-C下降7.72 mg/dl（95%CI：-13.13~-1.93 mg/dl，P=0.008），载脂蛋白B（apoB）下降3.42 mg/dl（95%CI：-6.33~-0.51 mg/dl，P=0.02），hs-CRP下降0.072 mg/dl（95%CI：-0.140~-0.004 mg/dl，P=0.04），差异均具有统计学意义。

而在血糖相关指标（HbA_1c、空腹血糖等）、胰岛素抵抗指数、体重、BMI、腰围、肝纤维化评分及肝酶水平等方面，两组均无显著差异（P>0.05）；在基线为糖尿病前期的受试者中，小檗碱组与安慰剂组的血糖状态缓解率分别为21.9%和16.1%，组间差异无统计学意义（OR=1.46，95%CI：0.59~3.58，P=0.41）。

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安全性结局：小檗碱耐受性良好

两组不良事件发生率无显著差异，提示小檗碱1 g/d治疗6个月具有良好的安全性和耐受性。

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事后分析：基线hs-CRP水平或为小檗碱疗效预测标志物

事后亚组分析显示，基线hs-CRP水平与小檗碱的治疗效果存在显著交互作用：在基线hs-CRP水平较高的受试者中，小檗碱降低LDL-C、apoB、hs-CRP水平，以及改善体重、腰围、腰高比的效果更为明显。这一发现提示，hs-CRP可能成为预测小檗碱代谢获益的潜在生物标志物，为后续个体化治疗提供了方向。

三、讨论与展望：重新定位小檗碱在代谢性疾病中的临床价值

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核心结论解读：体脂调控无效，但安全性值得肯定

本研究首次在无糖尿病肥胖合并MASLD人群中，通过严格设计的随机对照试验证实：小檗碱1 g/d治疗6个月，虽具有优异的安全性和耐受性，但无法显著减少内脏脂肪面积和肝脏脂肪含量，未能达到预设的体脂调控目标。这一结论与既往两项显示小檗碱可减少肝脏脂肪的临床试验存在差异，其核心原因在于研究人群的基线代谢风险不同——既往研究纳入的是合并糖调节异常或2型糖尿病、肝脏脂肪含量更高的MASLD患者，而本研究人群为无糖尿病人群，基线代谢紊乱程度相对较轻。

这种差异提示，小檗碱减少肝脏脂肪的疗效可能依赖于基线代谢紊乱的严重程度，如胰岛素抵抗水平或MASLD严重程度，在代谢风险更高的人群中可能更具优势。此外，既往研究采用的小檗碱剂量（1.5 g/d）高于本研究，但已有证据表明1 g/日剂量在改善代谢指标方面与更高剂量相当，且安全性更优；本研究6个月的治疗周期虽长于多数既往试验，但仍需更长周期的研究，以排除小檗碱对体脂分布可能存在的延迟效应。

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潜在临床价值：血脂与炎症调节为心血管疾病预防提供新线索

尽管体脂调控效果未达预期，但本研究发现小檗碱可显著降低LDL-C、apoB及hs-CRP水平，该研究结果为心血管疾病的预防提供了积极线索，同时也将小檗碱具有心血管代谢获益的人群范围拓展至无糖尿病的肥胖合并 MASLD 人群。LDL-C和apoB是致动脉粥样硬化脂蛋白的核心标志物，其中apoB是反映致动脉粥样硬化脂蛋白负荷及心血管疾病风险的更优标志物，尤其在胰岛素抵抗状态下，其临床价值更为突出，而既往关于小檗碱对apoB影响的证据较为匮乏。

hs-CRP可调控小檗碱的治疗效果：hs-CRP水平升高的受试者，其血脂、炎症指标甚至人体测量学指标的改善效果更显著。该结果提示，不同人群对小檗碱治疗的反应存在异质性，同时也提示hs-CRP可作为潜在生物标志物，用于筛选肥胖合并MASLD中更易从小檗碱治疗获益的人群。未来需开展进一步研究验证该交互作用，并探索其他炎症生物标志物在小檗碱个体化治疗中的应用价值。

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研究局限性

本研究存在一定局限性：第一，肝脏脂肪含量检测存在4.4%的缺失值（因图像无法解读），尽管多重插补及符合方案集分析显示缺失数据未对结果产生显著影响，但仍可能存在潜在偏倚；第二，次要及探索性结局指标（如血脂、hs-CRP）及事后亚组分析未进行多重比较校正，存在假阳性风险，结论需谨慎解读，不能直接用于推断为小檗碱的确定性治疗效应；第三，研究仅随访6个月，无法评估小檗碱长期治疗的疗效及安全性。

结论

在针对无糖尿病的肥胖合并 MASLD 患者开展的这项随机临床试验中，小檗碱1 g/d干预 6 个月，虽表现出优异的安全性，但未起到减少内脏脂肪组织面积、降低肝脏脂肪含量的作用。探索性研究结果提示，小檗碱或可降低致动脉粥样硬化脂质水平（LDL-C、apoB）及全身性炎症水平（hs-CRP），且在基线hs-CRP水平更高的受试者中，上述作用更为显著。这些潜在获益值得开展进一步研究，以明确小檗碱在该人群降低心血管疾病风险中的临床价值。