2型糖尿病的缓解一直是糖尿病领域的研究热点，既往研究证实负能量平衡与体重下降可实现糖尿病缓解，但缓解效果的个体差异及饮食营养构成的影响尚未明确。近期Diabetes Research and Clinical Practice上发表的一项研究以超重和肥胖2型糖尿病患者为研究对象，通过随机对照试验探讨了糖尿病诊断时长、不同宏量营养素构成的极低热量饮食（VLCD）对2型糖尿病缓解的影响，同时明确了空腹血糖、C肽水平等预测缓解的关键指标，为临床制定个体化的糖尿病缓解饮食干预方案提供了重要的循证医学证据。

过去15年的研究证实，负能量平衡带来的体重下降，不仅能让超重/肥胖人群实现2型糖尿病缓解，在偏瘦人群中也同样有效。但2型糖尿病缓解并非适用于所有患者，患者个体特征、特定干预策略的影响尚未得到充分分析，且目前尚无证据表明某一种宏量营养素构成或低热量饮食在减重方面对2型糖尿病患者更具优势。

以全膳食替代为策略的极低热量饮食（VLCD）被证实是诱导2型糖尿病缓解的有效手段。经典的糖尿病缓解临床试验（DiRECT）首次证实，在基层医疗中通过VLCD实现2型糖尿病缓解具备可行性，但长期体重反弹问题突出，DiRECT试验5年随访显示缓解率降至13%。

目前已知显著减重、糖尿病短病程是缓解的重要因素，既往缓解试验均聚焦于诊断3~6年内的患者，而长病程患者的干预效果如何呢？VLCD的宏量营养素构成对糖尿病缓解是否也有影响？德国夏里特医科大学的学者开展了一项研究。

本研究为平行组设计的随机对照试验，于2020年9月至2022年11月开展，纳入符合条件的超重/肥胖（BMI>27 kg/m²）、未接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者。受试者被随机分为两组，分别采用OPTIFAST和HEPAFAST配方饮食进行全膳食替代干预3个月，分层随机化考虑年龄、性别、糖尿病病程和BMI因素。HEPAFAST为高纤维、高蛋白、低碳水、低脂肪配方。

所有受试者在干预前停用口服降糖药3天、GLP-1受体激动剂7天，且全程停用降糖药物。主要结局指标为无降糖药物治疗3个月后，空腹血糖<126 mg/dl定义的2型糖尿病缓解率，比较短病程与长病程患者的缓解差异；次要结局指标为两种配方饮食的缓解率、预测糖尿病缓解的代谢和人体测量学指标，同时以糖化血红蛋白（HbA_1c）<6.5%且停药3个月以上作为缓解的次要定义进行分析。

47例完成干预的受试者中，33例为糖尿病短病程（≤4年）、14例为长病程（≥8年）；25例接受OPTIFAST干预，22例接受HEPAFAST干预。长病程患者平均年龄比短病程患者大8岁，体重更低，空腹血糖更高且空腹C肽水平更低（P均<0.05）；两组在性别、BMI、血脂等指标上无显著差异。35例受试者基线时接受降糖药物治疗，其中15例单药治疗、20例联合治疗，GLP-1受体激动剂使用情况在两组配方饮食间分布均衡。

表1. 所有受试者以及糖尿病短病程（(≤4年）组和长病程（≥8年）组的基线临床参数

受试者干预后平均体重下降15.6±5.2 kg，其中25例减重≥15 kg、13例减重10~15 kg、9例减重<10 kg。短病程与长病程患者的平均减重幅度无显著差异（-15.2±5.8 kg vs. -13.9±4.8 kg，P=0.473），两种配方饮食组的减重效果也无统计学差异（P=0.477）。

体重下降主要源于VLCD期间脂肪量的减少（平均-13.6±4.0 kg），同时伴随去脂体重轻度减少（平均-2.1±2.9 kg），且脂肪量、去脂体重的变化在不同病程组、不同饮食组间均无显著差异。

47例受试者中34例实现糖尿病缓解（定义为干预结束时空腹血糖水平低于126 mg/dl），总缓解率达72%。糖尿病缓解与减重幅度呈一定相关性，但不同减重区间的缓解率差异无统计学意义（P=0.356）（图1A），推测与样本量较小相关。

根据2021年发布的糖尿病缓解定义，即以HbA_1c<6.5%且停用常规降糖药物至少3个月为缓解标准时，缓解率升至91%。

图1. 经3个月的VLCD干预后2型糖尿病缓解情况

短病程患者缓解率显著高于长病程患者（82% vs. 50%，P=0.027）（图1B）。尤其在病程较长的患者中，减重超10 kg似乎是实现缓解的关键因素（图1C和D）。而短病程患者即便减重<10 kg仍有较高的缓解率。两组减重幅度相近，提示病程是独立于减重的缓解影响因素。

高纤维、高蛋白、低碳水低脂肪的HEPAFAST组2型糖尿病缓解率显著高于OPTIFAST组（91% vs. 56%，P=0.008）（图2A）。OPTIFAST组缓解率随3个月后减重幅度增加逐步升高（图2A），而HEPAFAST组在不同减重区间均保持极高的缓解率，无明显梯度变化（图2B和C）。

图2. 配方饮食组中2型糖尿病的缓解情况

与未缓解者相比，缓解者基线空腹血糖显著更低、空腹C肽水平及C肽曲线下面积（AUC）显著更高（P均<0.05）（表2）；干预后，缓解者的空腹甘油三酯、胰岛素曲线下面积下降幅度更显著（P均<0.05），而空腹血糖改善幅度在两组间无显著差异。中介分析显示，甘油三酯的变化对糖尿病缓解无直接影响，也未发现通过胰岛素抵抗（HOMA-IR）的间接影响。

表2. 三个月干预结束后，2型糖尿病缓解者与未缓解者的基线特征

本研究证实，3个月极低热量配方饮食联合停用降糖药物，可使72%的超重/肥胖2型糖尿病患者实现缓解，即便长病程患者也仍有50%的缓解率，提示VLCD是糖尿病缓解的高效干预手段。此外，患者在实现糖尿病缓解的同时，还伴随VLCD干预带来的显著体重下降。本研究缓解率高于DiRECT等既往1年期试验，主要原因在于缓解评估时间为干预结束即刻，而既往研究包含后续的饮食恢复与体重维持阶段，体重反弹会导致缓解率下降；同时，缓解定义的差异也带来一定影响，本研究基线预设空腹血糖为判断标准，而既往研究多采用HbA_1c<6.5%，本研究采用该标准后缓解率升至91%，与DiRECT-Australia研究12周结果相近。

既往糖尿病缓解试验均排除长病程患者，本研究首次系统分析纳入了诊断≥8年患者的VLCD干预效果，发现其缓解率虽较短病程患者有所降低，但仍达50%，与一项8周VLCD研究结果一致，且两组减重幅度相近，提示短病程似乎能通过VLCD提高2型糖尿病缓解的概率。虽然糖尿病病程是2型糖尿病缓解的重要影响因素，但本研究与DiRECT试验均未显示糖尿病病程是缓解的预测因子，基于此，可认为糖尿病病程对缓解成功的影响较为次要，其核心机制可能与长病程患者年龄更大、基线空腹血糖更高、C肽水平更低，即胰岛β细胞分泌功能更差相关。

本研究是首个直接对比不同宏量营养素构成的极低热量配方饮食的研究，发现高纤维、高蛋白、低碳水低脂肪的饮食配方能显著提升缓解率，且该效果独立于减重幅度。这一结果与既往研究一致：低碳水饮食减重后血糖和HbA_1c控制更优，膳食纤维可改善血糖调控，高蛋白饮食在糖尿病患者减重中更具优势。其机制可能与纤维和蛋白质增加饱腹感、延缓胃排空、改善胰岛素敏感性相关，且研究中配方饮食含有的乳蛋白可促进餐后胰岛素和肠促胰素分泌、降低餐后血糖波动。该结果提示，VLCD的宏量营养素构成是优化糖尿病缓解效果的重要靶点，需更大样本量研究进一步验证。

本研究明确了基线空腹血糖降低、C肽水平升高是糖尿病缓解的重要预测指标，其中C肽水平反映胰岛β细胞的分泌储备功能，与既往研究中“β细胞功能恢复是血糖恢复正常的核心”结论一致。缓解者干预后甘油三酯下降更显著，这是胰岛素敏感性改善的标志，但未成为缓解的关键预测因素，推测与未采用精准方法分析器官特异性胰岛素敏感性相关。与DiRECT研究不同，本研究中减重幅度未成为缓解的预测因素，原因可能为本研究样本量较小、受试者基线血糖和HbA_1c水平更低，且平均减重幅度更大，弱化了减重的调节作用。