一、病例摘要

患者，女，45岁。以“乏力、脸部变圆及间断下肢水肿7年，瘀斑3年”为主诉入院。

现病史

患者7年前无明显诱因出现双下肢乏力，自觉脸部变圆，间断下肢浮肿，于我院就诊未明确病因。6年前发现血压升高，血压约150/100 mmHg，口服降压药效果不佳。4年前发现血糖升高（具体不详），自行阿卡波糖口服，自诉血糖控制不佳。3年前出现面部变红，上肢打针处出现瘀斑，同时出现毛发改变，表现为胡须增多，头顶部脱发，后发际线下移。半年前乏力加重，需轮椅出行，于外院就诊，诊为“皮质醇增多症，低钾血症，高血压”。4个月前于我科就诊，诊为“ACTH依赖性皮质醇增多症”，出院后仅口服钾水补钾治疗。乏力，精神可，夜尿多，大便正常，体重下降约15kg。

既往史

抑郁症病史3年，曾口服右佐匹克隆、劳拉西泮、盐酸氟西汀，4个月前停药；半年来偶有轻度体力劳动后出现胸痛，伴后背疼痛，休息后缓解。

查体

BP 165/100 mmHg，身高155 cm，体重48 kg，BMI 19.9 kg/m2，腰围82 cm，臀围90 cm，WHR 0.91。头顶脱发，后发际线下移。脸呈满月型，多血质面容，皮下毛细血管清晰可见，唇上胡须明显。颈部、腋下和腹股沟无黑棘皮。腹部未见宽大紫纹，向心型肥胖，四肢相对消瘦，水牛背，双下肢可见瘀斑，双下肢无浮肿。

辅助检查

表1.OGTT及胰岛功能

表2.皮质醇节律（2套）

表3.午夜一次法小剂量地塞米松试验

表4.联合DDAVP兴奋试验

表5.午夜一次法大剂量地塞米松抑制试验

表6.标准法大剂量地塞米松抑制试验结果

表7.岩下窦采血测ACTH结果

表8.PRL校正结果

糖化血红蛋白：9.4%（3.9%~6.1%）。血脂：TG 2.12 mmol/L，TC 7.49 mmol/L，LDL-C 5.30 mmol/L。肝功：GGT 107 U/L。血清肿瘤标志物：甲胎蛋白（AFP）7.40 ng/ml，神经元特异性烯醇化酶21.45 ng/ml。余无异常。血沉：15 mm/H。骨代谢标志物：Osteoc 7.40 ng/ml，PTH 105.60 pg/ml，其余指标正常。甲功：FT3 2.5200 pmol/L，FT4 8.8000 pmol/L，TSH及抗体正常。促性腺激素系列：FSH 2.04 mIU/ml，LH< 0.10 mIU/ml。E2<73.40 pmol/L。男性激素系列：AND 18.90 nmol/L。IGF-I：88.70 ng/ml。血清同型半胱氨酸测定15.93 μmol/L。血离子化验结果：血钾2.36~3.41 mmol/L；血钙2.11~2.39 mmol/L。血钠、血镁、血磷正常范围。血常规：白细胞正常，粒细胞比率75.5%（40%~75%），单核细胞比率1.7%。

胸部CT：左肺局限性气肿。右肺微小结节，随诊观察。双侧胸膜局限性增厚。盆腔CT：右侧盆腔占位性病变。阴式盆腔彩超：右卵巢上极界限尚清实质性低回声，注意实体瘤。PET-CT：①双侧肾上腺增粗，代谢增高，请结合临床除外肾上腺增生性改变；②垂体密度减低影，无代谢增高，多考虑良性改变，请结合其他相关检查；③结肠代谢弥漫性增高影，考虑为炎性改变；心包内少量积液；④右侧附件区软组织密度影，无代谢增高，多考虑良性改变；⑤第10胸椎代谢增高影，建议定期复查；⑥右侧股骨头及髋臼失去常态，无代谢增高，考虑良性改变；⑦视野内余部未见异常。纵隔增强CT：双肺轻度间质性改变。左肺局限性气肿。垂体MRI增强：垂体异常信号，微腺瘤？血运异常所致？肾上腺CT增强（图1）：双侧肾上腺增生多发腺瘤不除外。胰尾部可见强化软组织密度影。

图1肾上腺CT增强

临床诊断

异位ACTH综合征，胰腺占位性病变，类固醇糖尿病可能性大，高血压，低钾血症，冠心病（不稳定性心绞痛），血脂异常症（高甘油三酯血症，高总胆固醇血症，高低密度脂蛋白血症），垂体微腺瘤不除外，右卵巢肿瘤（良性可能性大），肺内小结节。

二、诊治过程

患者转入胰腺外科行腔镜胰体尾及全脾切除术。术后第二天8:00 ACTH下降到10 pg/ml，皮质醇下降到256 nmol/L，给予醋酸氢化可的松片晨起15 mg，下午（13点）10 mg口服。术后第二天血压恢复正常，停用降血压药。术后1周血糖明显下降，未用降糖药时空腹血糖7.7 mmol/L，餐后血糖11.9~12.8 mmol/L。口服补钾6 g/日，血钾可维持正常。术后病理提示胰腺肿瘤为高分化神经内分泌肿瘤（G1），ACTH(3+)，PRL（-），GH(-)，insulin(-)，syn(3+)，CgA(3+)，ki67<1%，CEA(-)，P53(-)，CRH(3+)。

术后诊断：异位ACTH/CRH综合征，胰腺ACTH/CRH共分泌肿瘤，类固醇糖尿病，高血压，低钾血症，冠心病（不稳定性心绞痛），血脂异常症（高甘油三酯血症、高总胆固醇血症、高低密度脂蛋白血症），垂体微腺瘤不除外，右卵巢肿瘤（良性可能性大），肺内小结节。

随访：患者出院后于我科门诊随诊复查，术后2周后多血质面容逐渐改善，皮肤瘀斑消失，术后1个月左右开始逐渐可以走路（近端肌病得到缓解），食欲增加，抑郁症减轻，1个月内未发生水肿，术后4个月月经恢复正常，未用降糖药和补钾情况下血糖和血钾可维持正常。血压一直正常。

三、病例分析

异位ACTH综合征属于库欣综合征特殊分型，发病机制为垂体以外肿瘤异常合成并释放具有生物活性的促肾上腺皮质激素，相关流行病学数据显示，该病症在全部皮质醇增多症中占比约10%~15%。相较于海外临床研究，国内相关病例报道偏少，临床整体认知度有待提升[1]。

该疾病临床诊断主要依托症状表现与实验室检验结果综合判定。患者发病后可出现体重异常波动、月经周期紊乱、体毛异常增多、皮肤痤疮、周身乏力、记忆力与认知功能衰退等表现，同时常合并顽固性高血压、皮肤瘀斑破损不易愈合等问题。临床常规借助电解质、皮质醇昼夜节律、24小时尿皮质醇、血浆ACTH指标，联合8 mg大剂量地塞米松抑制试验开展基础诊断，也可辅以CRH兴奋试验、岩下窦采血检测ACTH水平完善鉴别。过往普遍认为异位ACTH综合征患者ACTH数值会显著升高，但近年临床发现，部分患者激素指标增幅并不突出，大幅增加了与垂体源性库欣病的区分难度[2,3]。

数据显示，临床中14%病例可对大剂量地塞米松产生应答，9%病例对CRH兴奋试验存在反应，部分研究中地塞米松应答占比甚至可达31%，加之垂体影像学检查易出现异常影像，进一步干扰诊断判定。此外，有垂体瘤手术史的患者也易出现诊断混淆，相关随访研究中，14%的既往手术病例无法快速区分两类病症，误诊风险显著升高[4]。

肿瘤定位是确诊异位ACTH综合征的核心环节，体表及影像学直观可见的显性肿瘤易于识别，无明显病灶的隐匿性肿瘤则排查难度极大。异位分泌肿瘤发病部位分布广泛，可侵袭全身多处组织脏器。部分高恶性度肿瘤患者尚未显现库欣综合征典型症状便病情恶化离世，仅能在尸检中明确病因，这也导致临床统计的发病数据远低于实际患病情况。受限于临床经验不足，国内外均存在因误诊采取不必要手术、放疗的案例，延误正规诊疗进程。

临床首选根治方案为完整切除原发肿瘤，若病灶已出现转移，需尽可能清除原发灶与转移组织，术后配合局部放疗巩固疗效，必要时联合药物干预，综合治疗可有效延长患者生存期。病症早期确诊并手术干预，治愈率相对可观；针对无法手术切除的病灶，可采取放化疗控制病情。酮康唑可用于肺小细胞癌诱发的库欣综合征治疗，针对病灶难以定位的隐匿病例，可使用类固醇合成抑制剂、生长抑素类似物奥曲肽抑制激素异常分泌，同时持续复查追踪病灶。若长期随访2~3年仍未明确肿瘤位置，可评估后实施双侧肾上腺切除术控制病情。

异位CRH综合征临床极为少见，既往研究对13例异位ACTH综合征病例开展病理检测，检出4例单纯CRH分泌肿瘤、2例ACTH与CRH共分泌肿瘤。单纯CRH分泌肿瘤可起源于肺小细胞癌、支气管类癌等病灶，双激素共分泌肿瘤多见于支气管类癌与胰岛细胞癌。后续临床报道也陆续发现，肝脏、胰腺、胸腺等部位神经内分泌肿瘤，均可诱发青少年群体出现共分泌型库欣综合征[5,6]。

ACTH、CRH分泌占比会直接影响各项诊断试验结果，临床公认岩下窦采血联合CRH刺激试验，是区分垂体性与非垂体性ACTH依赖性库欣综合征的核心标准，但若存在异位双激素分泌，该判定依据便会失去参考价值。既往文献记载典型病例，患者体内激素同时来源于垂体与胰腺肿瘤，各项试验结果均符合垂体源性病变特征，依据原有指标判定出现误诊。患者接受垂体切除术后病情短暂缓解，半年后病症复发，最终溯源发现胰腺致病肿瘤，术后激素水平恢复正常。由此可见，传统鉴别标准无法适配ACTH、CRH共分泌病例，极易造成漏诊误诊，临床需同步检测血清CRH数值，并结合肿瘤组织免疫组化染色结果，才能精准判定疾病分型，为后续诊疗提供可靠依据。

参考文献：

[1] González Fernández L, Rivas Montenegro AM, et al. Ectopic Cushing’s syndrome: clinical, diagnostic, treatment and follow-up outcomes of 12 cases of lung ectopic ACTH. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2023;2023(2):22-0378.

[2] Ferriere A, Tabarin A. Biochemical testing to differentiate Cushing's disease from ectopic ACTH syndrome.?Pituitary. 2022;25(5):705-708.

[3] Witek P, Witek J, Zieliński G, Podgajny Z, Kamiński G. Ectopic Cushing's syndrome in light of modern diagnostic techniques and treatment options.?Neuro Endocrinol Lett. 2015;36(3):201-208.

[4] Ilias I, Torpy DJ, Pacak K, et al. Cushing’s syndrome due to ectopic corticotropin secretion: an update. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(8):4955-4964.

[5] Saeger W, Reincke M, Scholz GH, Lüdecke DK. Ektop ACTH- oder CRH-bildende Tumoren mit Cushing-Syndrom [Ectopic ACTH- or CRH-secreting tumors in Cushing's syndrome].?Zentralbl Pathol. 1993;139(2):157-163.

[6] Nakhjavani M, Amirbaigloo A, Rabizadeh S, Rotondo F, Kovacs K, Ghazi AA. Ectopic cushing's syndrome due to corticotropin releasing hormone.?Pituitary. 2019;22(5):561-568.

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