姜长涛教授：从肠道微生态到代谢稳态——菌源酶及其代谢物新视角

26-08-22 500 0

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编者按：///肥胖相关代谢性疾病的发病率仍在逐年攀升，尚未迎来拐点，且常呈现多病共存、需长期用药的特点，亟需探索新的治疗范式！人体微生态与宿主之间的交互调控机制，已成为十大前沿科学问题之一。当研究视角聚焦于肠道微生态，核心问题已不止于“有哪些菌”，更在于：微生物产生了何种活性分子，又通过哪些关键酶与宿主受体，参与到代谢调控的网络之中？

在2026肥胖大会（COC 2026）上，北京大学基础医学院姜长涛教授以“菌源酶及其代谢物在肥胖症相关代谢性疾病中的作用”为题，报告了围绕菌源胆汁酸、关键合成酶及其跨界调控作用所开展的研究。现整理如下，以飨读者。

一、从胆汁酸出发：在宿主与菌群的共代谢中寻找新分子

传统医学中曾有44种动物胆汁被作为药物记载，涉及鼠胆、蟒蛇胆、人胆、牛黄、熊胆、猪胆、狗胆等。其中，熊胆被用于治疗黄疸，现在科学明确其活性成分——熊去氧胆酸（UDCA）。这种由传统经验走向明确活性成分和靶向应用的过程，也为菌源胆汁酸研究提供了一个重要启示：只有将具体分子识别出来、明确其来源和作用环节，才可能进一步讨论其在代谢稳态中的意义。

胆汁酸——甾体代谢里的“明星分子”，胆汁酸是甾体代谢领域首个诺贝尔奖，它既是胆固醇重要的降解通路之一，也可作为信号分子参与稳态调控，更是宿主与肠道微生物共同参与代谢的产物。然而，已被认知的胆汁酸并不能覆盖肠道微生物代谢的全部图景。那么，是否存在是否具有新型菌源爬汁酸？其生理与病理生理功能？生物合成通路如何？传统代谢组学在面对复杂肠道内容物时，存在肠道内容物组成复杂、灵敏度较低等困难。

为此，姜长涛教授团队开发点击代谢组学新技术，构建新型菌源胆汁酸挖掘体系：通过炔基胆酸探针、点击化学富集及丰度分析，提升对相关代谢物的发现能力。依托这一体系，研究团队发现并命名了包括3-琥珀酰胆酸、色氨酸胆酸（Trp-CA）在内的一系列新型菌源胆汁酸，这些分子在人群中普遍存在。

二、从新分子到新通路：菌源分子—宿主受体—代谢效应路径

那么，新发现的菌源胆汁酸，在宿主中是否具有新的功能与受体？对这一问题的追问，推动研究从“发现一个代谢物”走向“建立一条可验证的作用链路”。

3-琥珀酰胆酸

研究团队发现了新型菌源3-琥珀酰胆酸，并鉴定出其合成酶BAS-suc。3-琥珀酰胆酸通过调控新型菌群代谢因子NagB，驱动嗜黏蛋白阿克曼氏菌（AKK）的葡萄糖胺化代谢流，从而改善代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）（图1）[1]。

图1. 3-琥珀酰胆酸及其合成酶有效改善MASH

色氨酸胆酸（Trp-CA）

研究发现，Trp-CA在糖尿病患者中水平显著降低，提示其可能与糖代谢调控相关。小鼠模型验证表明，补充Trp-CA可改善葡萄糖耐受性，进一步提示其具有潜在的降糖功能。由此，Trp-CA究竟通过何种机制发挥降糖效应？

研究进一步证实，Trp-CA是孤儿受体MRGPRE的内源性配体，由此MRGPRE被纳入胆汁酸受体家族。Trp-CA结合并激活MRGPRE后，信号经由β-arrestin通路传导，后者直接介导糖酵解关键酶醛缩酶A（ALDOA）第39位丝氨酸（S39）位点的磷酸化修饰，进而调控糖酵解通量，并最终促进肠道L细胞分泌胰高糖素肽（GLP-1）（图2）。上述机制经由多肽组学筛选、磷酸化蛋白组学分析及系列功能验证共同确证，完整揭示了Trp-CA—MRGPRE—β-arrestin—ALDOA S39磷酸化—GLP-1分泌的机制通路，为糖尿病干预提供了潜在的新靶点。

图2. Trp-CA通过孤儿受体MRGPRE改善生殖与代谢性疾病

菌株LC19

菌株LC19来源于“长寿之乡”广西巴马百岁老人肠道，其天然来源赋予了该菌株独特的代谢潜能。研究发现，LC19通过菌源酶BST-Trp促进Trp-CA合成，其改善血糖代谢的作用并非广谱菌株效应，而是高度依赖于BST-Trp—Trp-CA这一代谢轴。更深层的机制研究显示，LC19所介导的代谢保护作用并非直接作用于宿主，而是依赖前述Trp-CA的靶点受体MRGPRE来传递信号。换言之，LC19通过BST-Trp催化生成Trp-CA，后者激活宿主MRGPRE受体，从而串联起“菌株—菌源酶—代谢物—宿主受体”的完整作用链条。

从代谢物到受体，再到下游信号传导与激素分泌，构成了一条相对完整的“菌源分子—宿主受体—代谢效应”路径。这一路径也提示，要理解肠道微生态的功能，不仅需要描述菌群组成，更需要解析其代谢产物及合成酶所承载的功能信息。

三、从“逐个寻找”到AI驱动：以BEAUT打开未知菌源甾体的挖掘空间

传统菌源胆汁酸挖掘采用“自下而上”的路径——经代谢组学筛选、化学合成或靶向分离获取目标产物。但这样不仅费时费力，且往往止步于活性官能团的修饰。如何才能发现更多未知菌源胆汁酸呢？突破口或许不在下游，而在源头：菌源胆汁酸合成酶，正是一座长期被低估的资源宝库；而海量宏基因组数据隐藏着大量胆汁酸合成酶信息。

姜长涛教授团队引入活性口袋分析策略，构建了胆酸代谢酶预测工具BEAUT。该工具基于“底物口袋相似性”思路，通过比对已知胆酸代谢细菌的蛋白口袋结构，有效扩增正样本，从而实现了从小样本数据到大规模挖掘的跨越。利用BEAUT对HMP参考肠道菌基因组进行系统筛选，团队构建了HGBME数据库——涵盖1923株菌、234万条数据、61.5万阳性结果及11.9万个聚类簇，最终获得超过60万个潜在候选酶，挖掘效率提升达数万倍。在此基础上，团队推出在线分析平台，目前已为中国、欧洲、美国等多地科研机构提供开放服务。

目前，团队成功挖掘出此前未被注释的胆酸代谢酶3-乙酰脱氧胆酸合成酶（ADS）——属于硫胺素二磷酸（ThDP）依赖型酶家族，可高效催化底物3-oxoDCA的转化，生成一种全新骨架的胆汁酸——被命名为3-acetoDCA（双尾素）（图3）。该分子在人群中广泛存在，并呈现独特的菌群调控图谱：其可通过精氨酸代谢通路促进乳杆菌增殖，同时调节氨基酸代谢，促进吲哚-3-乳酸的生成，可以改善代谢性疾病。由此，团队建立了“AI驱动的自上而下”研究新范式——以酶为入口，反向追踪并发现代谢物及其功能。在转化层面，基于菌源胆汁酸及其代谢酶的辅助降血糖产品已成功上市。

图3. BEAUT助力新骨架甾体（双尾素）的发现

结语

从新型菌源胆汁酸的发现与命名，到BAS-suc—3-琥珀酰胆酸—NagB—AKK—改善MASH、Trp-CA—MRGPRE—ALDOA—GLP-1作用机制的深入解析，再到BEAUT驱动的“从酶到代谢物”挖掘范式——肠道菌源甾体及其合成酶正不断揭示其跨界调控宿主代谢稳态与失衡的复杂网络。

对肥胖相关代谢性疾病而言，这一研究视角的价值，不仅在于持续发现新的菌源分子，更在于系统完善“菌—酶—代谢物—受体—宿主效应”这条完整的证据链条。随着更多未知代谢酶资源被逐一解码，肠道微生态与宿主代谢之间那些尚未被命名、也尚未被解释的隐秘连接，或将逐步显现。

专家简介

姜长涛教授

北京大学基础医学院
北京大学教授、基础医学院党委书记、免疫学系主任国家杰青获得者、科学探索奖获得者中国科协生命科学学会联合体秘书长中国生物物理学会党委书记、副理事长长期聚焦于菌源甾体与宿主代谢调控研究，形成“肠道菌源甾体代谢物及其合成酶跨界调控宿主代谢稳态与失衡”的新理论，以通讯作者(含共同)在Science、Nature、Cell等期刊发表论文50余篇，其中12篇获Science、Nature等期刊专文述评或亮点介绍。

参考文献：1. Nie et al. Cell 20242. Lin et al. Cell 2025a3. Ding et al. Cell 2025b4. Qi et al. Science 2026 (Accepted in principle)

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