从“好胆固醇”到因果性之争：HDL-C为何被重新审视？

1975年，Miller与Miller在8名受试者中观察到HDL-C与可交换胆固醇库呈负相关，并发现缺血性心脏病患者的HDL-C水平较低；随后，Framingham心脏研究和Tromsø心脏研究相继报告HDL-C与冠心病风险呈显著负相关。此后，“HDL-C越高越好”的观念逐渐流行，HDL-C也由此被冠以“好胆固醇”之名[1]⁠。

然而，流行病学中的负相关并未转化为一致的因果证据。基于单核苷酸多态性（SNP）的孟德尔随机化研究未能稳定支持遗传性HDL-C升高可降低冠心病风险；相关药物试验及遗传学分析也提示，心血管获益与apoB颗粒是否同步减少密切相关，单纯升高HDL-C并不必然带来获益[1-3]⁠。

由此，HDL-C更多被视为风险标志物。它与ASCVD风险的负相关，可能部分反映甘油三酯（TG）、胰岛素抵抗和炎症等代谢特征，也可能与HDL颗粒组成及功能差异有关。HDL-C反映所有HDL颗粒携带的胆固醇总量，不能完整呈现颗粒亚群、蛋白组成和胆固醇外排能力等功能信息[4]⁠。

近30万人数据：HDL-C提供独立风险信息，并修饰apoB相关风险

研究从UK Biobank最初招募的502 413人中，排除既往心血管疾病患者、正在使用降脂药者、数据不完整者及部分血脂极端值人群，最终纳入293 872人。研究者采用残差分析，分别提取HDL-C中不能由apoB解释的部分和apoB中不能由HDL-C解释的部分，并纳入Cox比例风险模型；模型校正年龄、性别、体重指数、血压、糖化血红蛋白、吸烟、相关用药及对数转换后的TG。中位随访13.54年，结局为首发ASCVD事件；10年绝对风险则由充分调整模型基于样本人群协变量分布估算[1]⁠。

参与者中位年龄为56岁，男性占42.0%；基线apoB和HDL-C中位水平分别为1.05 g/L和1.44 mmol/L。两者相关性较弱（r=-0.11），表明apoB仅能解释约1%的HDL-C变异。随访期间共有23 942人（8.1%）发生首发ASCVD事件[1]。

1. HDL-C与apoB均提供独立风险信息

在充分调整模型中，apoB每升高1个标准差（SD），与新发ASCVD风险升高16%相关（HR=1.16，95% CI：1.15~1.18；P<0.001）；HDL-C残差每升高1个SD，与风险降低15%相关（HR=0.85，95% CI：0.84~0.87；P<0.001）。反向模型结果相近：apoB残差的HR为1.14（95% CI：1.12~1.16），HDL-C的HR为0.84（95% CI：0.82~0.85）。经对数转换的TG，其HR为1.01（95% CI：0.99~1.02；P=0.330），表明在该模型同时纳入apoB和HDL-C后，TG未提供额外的独立风险信息[1]⁠。

2. HDL-C越高，apoB相关风险曲线越平缓

apoB与HDL-C的交互项具有统计学意义（HR=0.95，95% CI：0.93~0.96；P<0.001），且男女结果一致。直观来看，HDL-C越高，apoB升高所对应的ASCVD风险曲线越平缓。在统计学上，这属于效应修饰，即不同HDL-C水平下，apoB与ASCVD风险的关联强度不同。该结果来自观察性模型，反映的是关联模式，未直接验证HDL-C对apoB致动脉粥样硬化作用的生物学抑制[1]⁠。

模型估算显示，当HDL-C为均值以下2个SD时，随着apoB从均值以下2个SD升至均值以上2个SD，10年ASCVD风险由5.10%升至11.87%；当HDL-C为均值以上2个SD时，对应风险为4.17%~4.39%。HDL-C为均值以上1.25个SD时，风险范围为4.33%~5.32%。上述数值来自对样本人群协变量分布的模型估算，用于呈现不同HDL-C水平下apoB相关风险斜率的变化[1]⁠。

图1. 充分调整模型估算的10年ASCVD风险：apoB与HDL-C的交互关系[1]⁠

图2. 不同HDL-C水平下，apoB与新发ASCVD风险的关联曲线⁠[1]⁠

曲线图进一步显示，在HDL-C较低时，ASCVD风险随apoB升高而明显增加；当HDL-C达到均值以上2个SD时，曲线近乎平坦。该情形位于HDL-C分布的高值端，作者指出，仅少部分人群的HDL-C可能高至足以显著影响apoB相关风险。对高ASCVD风险患者，临床仍应依据总体风险及LDL-C/apoB负荷制定降脂策略[1]⁠。

临床启示：重估HDL-C的预测价值，apoB仍是降脂干预主线

本研究的增量信息在于，高HDL-C与较低新发ASCVD风险的关联独立于apoB存在，并可能修饰apoB相关风险的斜率[1]⁠。

这一交互关系的生物学基础尚未明确。可能的机制包括HDL颗粒介导胆固醇外排与逆向转运、可交换的载脂蛋白A-I（apoA-I）抑制apoB颗粒与蛋白多糖结合，以及HDL影响apoB跨内皮转运等；HDL还可能通过抗炎、抗氧化、抗血栓和血管保护作用影响ASCVD风险[1,4]⁠。

既往孟德尔随机化研究通常以总HDL-C为遗传暴露，升高HDL-C药物试验也主要观察总HDL-C变化；而总HDL-C只是所有HDL颗粒所携胆固醇质量的总和，不能完整反映颗粒大小、蛋白组成及胆固醇外排能力等功能差异。未来研究可进一步聚焦HDL亚群和功能指标。与此同时，其他队列观察到HDL-C与全因死亡风险呈U形关联，极高HDL-C仍需结合饮酒、遗传、代谢状态及HDL功能综合解释[4,5]⁠。

对临床而言，本研究细化了对ASCVD风险异质性的理解。LDL-C和apoB仍是评估并降低致动脉粥样硬化脂蛋白负荷的核心指标，降脂干预强度应综合总体ASCVD风险及LDL-C/apoB负荷确定[6]。HDL-C可作为理解个体风险差异的补充信息，并推动对HDL亚群和功能指标的进一步研究[1]。

参考文献

[1] Sniderman AD, Pencina K, Thanassoulis G, et al. Interplay of HDL cholesterol and apoB and the risk of incident atherosclerotic cardiovascular disease in UK Biobank. European Journal of Preventive Cardiology. Published online July 31, 2026. doi:10.1093/eurjpc/zwag400.

[2] Holmes MV, Asselbergs FW, Palmer TM, et al. Mendelian randomization of blood lipids for coronary heart disease. European Heart Journal. 2015;36(9):539-550. doi:10.1093/eurheartj/eht571.

[3] Ference BA, Kastelein JJP, Ginsberg HN, et al. Association of Genetic Variants Related to CETP Inhibitors and Statins With Lipoprotein Levels and Cardiovascular Risk. JAMA. 2017;318(10):947-956. doi:10.1001/jama.2017.11467.

[4] von Eckardstein A, Nordestgaard BG, Remaley AT, Catapano AL. High-density lipoprotein revisited: biological functions and clinical relevance. European Heart Journal. 2023;44(16):1394-1407. doi:10.1093/eurheartj/ehac605.

[5] Madsen CM, Varbo A, Nordestgaard BG. Extreme high high-density lipoprotein cholesterol is paradoxically associated with high mortality in men and women: two prospective cohort studies. European Heart Journal. 2017;38(32):2478-2486. doi:10.1093/eurheartj/ehx163.

[6]Mach F, Koskinas KC, Roeters van Lennep JE, et al. 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. European Heart Journal. 2025;46(42):4359-4378. doi:10.1093/eurheartj/ehaf190.

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